神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，其研究历史可追溯至19世纪末。1884年，德国化学家Johann L. W. Thudichum首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为"sphingolipids"，取自希腊神话中的斯芬克斯（Sphinx），寓意这类分子的神秘性。神经酰胺具有丰富的结构多样性，在哺乳动物体内已鉴定出约300多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇（DS）、6-羟基鞘氨醇（H）等多种类型。此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用；然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。Science（Science. 2023 Mar 17;379(6637):1080-1083）杂志专题文章更指出神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值，这一观点获得学界广泛关注。

20世纪80年代，神经酰胺被证明除作为结构砖块外，还能作为“信使”调控细胞凋亡、分化、衰老等过程。然而，一个新的信使必然需要“感应器”，此后近半个世纪，许多实验室都在寻找神经酰胺的“膜受体”，但进展并不顺利，成为跨世纪难题。神经酰胺的受体成了一个“看得见效应，摸不着实体”的幽灵。近年来研究发现，神经酰胺可作为器官间的介质介导病理作用：肠上皮释放的神经酰胺可抑制米色脂肪产热，加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺可加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制，以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导，仍不清楚。特别是近年发现的快速调控现象（如在数分钟内抑制第二信使cAMP水平）提示，可能存在尚未明确的G蛋白偶联受体（GPCR）膜受体介导机制。

针对这一科学问题，山东大学团队聚焦于神经酰胺GPCR膜受体的发现、代谢功能等维度开展研究，首次发现识别神经酰胺的作用受体为FPR2和CYSLTR2，并深入揭示了这两种受体介导神经酰胺加重多种心血管与代谢性疾病的具体分子机制。研究鉴定了FPR2为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过Gi-cAMP信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码（Science 2025a）。进一步与孔炜教授团队合作，发现心血管系统存在CYSLTR2和P2RY6神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有组织异质性(Nature 2025)。这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供精准干预策略。在此基础上，姜长涛教授团队研究进一步阐明神经酰胺作为宿主感知肠道菌源酶及其代谢物的关键信使作用，发现肠道真菌生成的新型次级代谢产物镰刀粪酮A，可通过抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6调控神经酰胺水平，进而改善心血管与代谢性疾病(Science 2025b)。

该研究破解了神经酰胺发现至今的未解之谜，突破了以高胆固醇为中心的传统治疗框架，并且首次鉴定出神经酰胺的膜受体，开辟了心血管与代谢性疾病药物开发的新途径。同时回答了学术界百年来关于神经酰胺作用靶点的长期探索难题，从分子层面精准揭示了其致病机制。研究结果表明，未来临床可通过检测神经酰胺水平对高危人群进行早期筛查，同时也为药物研发提供了FPR2、CYSLTR2、CerS6等全新潜在靶点。

该研究的多项成果中，神经酰胺膜受体的发现由山东大学孙金鹏教授与于晓教授团队主导完成；原山东大学博士后林慧研究员（现任北京大学医学部助理教授）负责了神经酰胺膜受体的筛选工作；山东大学郭璐璐教授与北京大学王佳乐博士后共同完成了神经酰胺分子识别机制的工作。文章发表于2025年5月的《科学》（Science）和《自然》（Nature），山东大学博士生吕琳、马传顺和王腾威为共同第一作者，为研究做出重要贡献。研究成果一经发表便受到广泛关注，并获国际期刊专文评述，被评价为“为减轻心血管与代谢性疾病风险提供了新的治疗靶点”，充分彰显该突破在基础研究与转化应用层面的双重价值。目前，山东大学团队还发现了多种不同结构神经酰胺的膜受体，相关工作仍在持续推进。

“中国科学十大进展”遴选活动自2005年启动以来已举办21届，是展示我国基础研究年度重要进展的品牌活动。

2025年度第21届遴选活动由国家自然科学基金委员会主办，分为推荐、初选、终选和审议4个环节。由150余位相关学科领域专家学者从600多项基础研究进展中遴选出30项成果候选，再经包括480余位两院院士在内的3000余位专家学者进行网络实名投票，遴选出10项，经国家自然科学基金委员会咨询委员会审议，最终确定2025年度“中国科学十大进展”。

来源：山东大学融媒体中心

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